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河豚毒素是顶级毒药照旧良药?
宣布日期：2022年09月05日 宣布人：admin
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河豚鱼（pufferfish, puffers），，，，，你可能并不生疏，，，，，由于媒体上经常能够看到误食河豚鱼引起食物中毒和殒命的案例。。。其种类多样，，，，，漫衍在我国黄海、渤海及东海区域。。。河豚是一种名贵的高等水产品，，，，，肉味鲜美、营养富厚。。。但河豚鱼的脏器特殊是肝脏、卵巢、和血液中含有剧毒物质，，，，，若是处置惩罚不当或误食，，，，，轻者中毒，，，，，重者丧命。。。这种剧毒物质是一种化学结构叫做河豚毒素的分子。。。

河豚毒素的毒性

人们攝入微克级的河豚毒素就可能中毒，，，，，约１～２毫克河豚毒素便可致命。。。误食河豚鱼有毒部分后，，，，，其中毒症狀通；；；；；；嵩谠30分钟出現，，，，，但亦可在2-3小时泛起。。。中毒症狀有上腹部不适，，，，，恶心、吐逆、腹痛、继而口唇舌尖及肢体麻木、全身麻木，，，，，舌头发硬，，，，，语言障碍，，，，，面色潮红，，，，，上睑下垂，，，，，瞳孔缩小，，，，，全身麻木瘫痪，，，，，不可行走，，，，，重者有呼吸急速等呼吸症狀，，，，，直至呼吸麻木而殒命。。。

河豚毒素化学结构

河豚毒素（Tetrodotoxin, TTX）是一种非肽类的胍类神经毒素，，，，，主要保存于河豚和其他海洋生物中。。。它的化学结构稳固，，，，，在加热和盐腌制河豚鱼的历程中均不可被破损。。。

河豚毒素是顶级毒药照旧良药?
 
它的化学结构如上图，，，，，乍看上去就像一个鸟笼，，，，，有几个类似葡萄糖的结构，，，，，含有一个胍基，，，，，以是，，，，，不难明确它是胍类的神经毒素。。。强调它是非肽类的神经毒素，，，，，是为了区分肽类神经毒素。。。由于许多神经毒素都是小分子的肽类化合物，，，，，如来自于芋螺(Cone snail)的神经毒素就含有千万万万个分子结构各异的肽类化合物；；；；；；蜘蛛毒液、蜜蜂的蜂毒（bees）、蝎子毒素（scorpions）、蛇毒和？？？？╯ea anemones）毒素等大多是肽类的毒素为主。。。以是，，，，，从化学结构上说，，，，，河豚毒素就很特殊。。。

河豚毒素中毒的机理

河豚毒素通过阻断电压门控钠通道 (voltage-gated sodium channel,VGSC)导致麻木、呼吸麻木等症状。。。什么是电压门控钠通道？？？？我们知道有一种叫电鳗的鱼，，，，，主要生涯在南美洲亚马孙河流域，，，，，多在浅水的沼泽或水体较混浊的岸边活动。。。这种电鳗可以放电，，，，，能够爆发足以将人击昏的电流，，，，，输出的电压可达300～800伏。。。电鳗的放电来自于它特化的肌肉组织所组成的放电体。。。肌肉组织险些都能放电，，，，，占其身长的80%以上，，，，，有数以千计的放电体。。。每个放电体都相当于一个发电机，，，，，这个放电体的发电机就是由电压门控钠通道组成。。。河豚毒素能够阻断这个电压门控钠通道。。。
河豚毒素通过阻断电压门控钠通道来爆发麻木和呼吸麻木的毒性。。。电压门控钠通道是一种膜卵白，，，，，也是发动神经脉激行动电位的第一个卵白。。。河豚毒素和钠通道的site-1位点连系, 通过连系于电压门控钠通道(VGSCs)的site-1位点来阻断钠通道的翻开，，，，，因此,阻断了神经脉冲的爆发和转达。。。神经脉冲的爆发和转达被阻断了，，，，，就爆发了麻木、麻醉的作用，，，，，因此，，，，，河豚毒素除爆发致命性的副作用外，，，，，河豚毒素自己是很是强的局部镇痛剂，，，，，同时也具有很好的神经镇痛的作用。。。

河豚毒素的麻醉作用

自然河豚毒素经皮下或肌肉注射具有很是强的麻醉作用。。。在河豚毒素的麻醉作用方面，，，，，研究最多的是哈佛大学麻醉系的Daniel S. Kohane教授。。。 行为学药理实验批注，，，，，河豚毒素具有强烈神经阻断作用，，，，，通过连系于TTX-敏感的钠通道特殊是钠通道亚型Nav1.7，，，，，阻断行动电位的爆发。。。

外周神经钠通道亚型和神经痛的相关性

电压-门控钠通道(voltage-gated sodium channels)加着迷经病理性疼痛的爆发和生长。。。凭证钠通道对河豚毒素的敏感性的差别可以将钠通道分河豚毒素-敏感型（TTX-sensitive）钠通道和河豚毒素-对抗型（TTX-resistant，，，，，TTX-R)钠通道。。。TTX-sensitive钠通道包括Nav1.3, Nav1.4, Nav1.6, Nav1.2, Nav1.1和Nav1.7亚型；；；；；；TTX-resistant钠通道有钠通道亚型Nav1.5, Nav1.8, 和 Nav1.9。。。在心理状态下钠通道亚型Nav1.1,  Nav1.6, Nav1.7, Nav1.8, Nav1.9主要漫衍在外周神经(PNS) 。。。然而，，，，，在病变状态下，，，，，如在多种动物疼痛模子中，，，，，Nav1.3和 Nav1.6钠通道亚型在外周神经上表达大大增添，，，，，因此，，，，，TTX-sensitive钠通道亚型Nav1.1, Nav1.3,Nav1.6, Nav1.7和神经痛的爆发和生长亲近相关。。。TTX-resistant钠通道亚型中，，，，，Nav1.8 与外周神经痛亲近相关。。。
TTX-sensitive钠通道亚型加着迷经病理性疼痛的另一个主要证据来自于钠通道亚型Nav1.7基因突变的发明。。。在三个有血缘关系的家庭中，，，，，其NaV1.7上功效丧失基因突变(loss-of-function mutations)导致其家庭成员感知疼痛的能力完全缺失。。。这种被称作通道病相关的疼痛缺失(channelopathy-associated insensitivity to pain)批注钠通道亚型NaV1.7和神经痛的相关水平极高。。。自此，，，，，作用于钠通道亚型Nav1.7拮抗剂成为发明新的抗神经痛药物的希望所在，，，，，许多制药公司和新药研发公司最先了寻找选择性作用于钠通道亚型Nav1.7拮抗剂的竞赛。。。然而，，，，，令人遗憾的是，，，，，经由了10多年的起劲，，，，，至今仍没有一个Nav1.7拮抗剂被FDA批准上市。。。

河豚毒素的神经镇痛作用和新药临床试验

河豚毒素是泉源于自然的小分子化合物，，，，，属于强效site-1钠通道阻断剂。。。通过连系于神经细胞膜外貌的电压-门控钠通道和滋扰神经疼痛信号转达，，，，，施展其阻断或减轻疼痛的作用。。。河豚毒素对外周神经系统有特异性作用，，，，，对中枢神经系统没有作用，，，，，也没有成瘾性。。。
和选择性作用于Nav1.7拮抗剂差别，，，，，河豚毒素作用于TTX-敏感的所有钠通道亚型。。。除作用于在外周神经大宗表达的Nav1.7亚型外，，，，，河豚毒素还作用于在神经病变状态下大宗表达的钠通道亚型Nav1.3和神经病变状态下表达增添的钠通道亚型Nav1.6。。。
作为普遍作用于外周神经上TTX-敏感的所有钠通道亚型，，，，，河豚毒素现在正处于临床III期的药物试验阶段。。。被称作Halneuron™ (injectable Tetrodotoxin，，，，，TTX，，，，，河豚毒素)的试验药物，，，，，由WEX Pharmaceuticals Inc.研制。。。Halneuron被以为是更清静、等效或优于阿片类镇痛效果的非阿片类镇痛剂。。。主要用于肿瘤化疗引起的神经痛以及肿瘤相关的疼痛。。。关于肿瘤痛顺应症，，，，，河豚毒素已经完成了两个III期临床试验（临床ID：NCT00725114 和 NCT00726011）；；；；；；关于肿瘤化疗-引起的神经痛顺应症，，，，，河豚毒素已经完成了一个II期临床试验（临床ID：NCT01655823），，，，，进一步的双盲、多中心临床试验正在招募中（于2022年5月宣布）。。。新的临床ID是NCT05359133，，，，，招募工具是(顺)铂类化疗和紫杉醇类化疗-诱导的中比及严重的神经痛患者。。。

抗神经痛药物河豚毒素研发的刷新（me-better）

现在，，，，，WEX公司在河豚毒素的临床研究走在最前面, 并且有专利；；；；；；。。？？？？蒲Ъ颐嵌院与喽舅刈隽舜笞诘幕⊙芯，，，，，也一直在起劲提高河豚毒素的疗效和降低河豚毒素的系统性毒性。。。哈佛大学麻醉系的Daniel S. Kohane 教授研究组恒久专注site1钠通道阻断剂的研究。。。主要接纳剂型刷新如脂质体包裹、缓释等要领研发新的长效局麻药和神经镇痛药，，，，，目的是提高site-1钠通道阻断剂在临床上的镇痛效果同时降低其系统性毒性。。。该研究组揭晓了大宗有关site-1钠通道阻断剂文章。。。但脂质体包裹等要领有它的弱点，，，，，如脂质体自己能够引起炎症，，，，，诱导神经痛。。。

我们在Wex公司和哈佛大学的研究的基础上，，，，，一直不懈地做些相关的事情，，，，，发明了一种通过结构刷新的要领延伸河豚毒素的作用时间。。。该项目旨在基于河豚毒素的构效关系、分子药理学和药代动力学的作用特征，，，，，通过全新设计和合成新型site-1钠通道阻断剂，，，，，开发新的长效神经镇痛药和长效局麻药。。。后续的研究正在举行中。。。
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