口香糖已有几十年的历史，，，但很少作为药物递送系统使用。。。。。？？？谙闾亲魑┪锏菟拖低秤τ靡鹆酥萍裂蟹⒄叩男巳。。。。。。载药口香糖（Medicated chewing gums，，，MCG）可以装载州差别的API，，，这些API可以用于口腔的局部作用或通过口腔黏膜/胃肠道吸收后全身起效。。。。。。欧洲药典将MCG界说为“以口香糖为主要因素的固体单剂量制剂，，，主要是品味而不是吞咽”。。。。。。美国药典和日本药典强调了MCG作为药物递送系统的应用。。。。。。与其他口服固体制剂相比，，，MCG中API的释放主要是由患者的品味触发的，，，并且有时机通过将MCG从口腔中取出来终止释放。。。。。。品味历程主要是为药物释放提供新的释放外貌。。。。。。与经典的口服固体制剂差别，，，品味是药物从口香糖中一连释放的先决条件。。。。。。
别的，，，生产工艺（熔融/挤出、直压）差别于其他固体制剂的生产工艺。。。。。。通过直压生产的口香糖片剂，，，其成胶行为受载药量的影响。。。。。。别的需要明确区分口香糖、品味片和品味凝胶。。。。。。与口香糖差别，，，品味片是在品味或压碎后吞服，，，这也适用于品味凝胶和品味软胶囊。。。。。。
MCG可用于装载局部或全身起效的API。。。。。。API从整个口腔黏膜的吸收，，，不但直接进入体循环，，，同时阻止了首过效应。。。。。。药物一旦从MCG中释放出来，，，唾液就充当口腔中的生物相关的溶出介质。。。。。。唾液主要由水（99.5%）、相对较小百分比的卵白质（作为外貌活性剂或消化酶）以及钠离子、氯化物和碳酸氢盐组成。。。。。。唾液组成和pH值以及渗透量是个体和个体间高变异的基础，，，并且取决于多个因素，，，例如患者的康健状态、年岁和性别，，，以及口香糖的适口性等。。。。。。
重点关注口腔的心理条件和体内品味行为，，，应设计MCG的体外性子检测，，，以研究在可重复条件下口香糖中API的释放。。。。。。在欧洲药典中收载了两种用于MCG体外释放测试的药典装备，，，可用于质量控制或产品开发。。。。。。USP中未收载口香糖一样平常性章节，，，但收载了关于Nicotine polacrilex口香糖专论。。。。。。MCG的产品性子检测在USP的黏膜药物性子检测的通则中有简要提及，，，而关于其他信息（所用装备）并未提及，，，可以参考欧洲药典的响应章节。。。。。。别的日本药典没有涉及MCG放行检测的其他信息。。。。。。
本文提供了关于MCG最先进的检测的信息，，，重点是影响体外和体内释放动力学的因素，，，以及其相关性。。。。。。
MCG的羁系要求
MCG的性子检测即“含药口香糖的溶出测试”，，，虽然并没有爆发药品的消融。。。。。。由于递送系统坚持稳固并释放了药物，，，本文将使用“释放测试”来形貌MCG的性子检测。。。。。。
MCG质量检测通常与口服固体制剂的羁系要求有关
由于MCG需要在体温下的水情形中被机械力激活来释放药物，，，因此检测装备需要模拟品味历程。。。。。。在ICH协调规模内，，，欧洲药典先容了两种差别装置（闭环系统）（图1）。。。。。。装置A，，，欧洲药典形貌：有一个不透明的金属室、两个模拟品味的水平振动活塞，，，用于模拟品味和一个笔直活塞，，，用于释放时代将口香糖制剂牢靠在原位。。。。。。如欧洲药典所述，，，装置B由一个双壁玻璃室组成，，，包括一个笔直振动活塞和一个带有可拆卸品味口的牢靠旋转活塞。。。。。。每次运行后，，，装置B的钳口都需要转变，，，并对其厚度和外貌粗糙度举行判断，，，以确保效果的重现性。。。。。。欧洲药典建议这两种装置在37℃±0.5℃下介质体积为20ml（pH6.0磷酸盐缓冲液）。。。。。。别的，，，凭证装置B的生产商信息，，，可以将体积增添的70ml，，，但不确定装置A是否可以增添介质体积。。。。。。与装置A差别，，，装置B以紧凑的？？？榛杓圃谑谐∩舷。。。。。。MCG的释放取6份样品，，，品味频率为60次/min。。。。。。建议举行多点释放测试或确定口香糖中剩余的API含量，，，以获得药物释放曲线，，，以API的释放百分比体现。。。。。。
MCG的体外性子测定
影响药物释放的心理因素
品味历程是重大的心理机制，，，包括体内MCG释放API的主要部分，，，因此必需模拟展望体外测定。。。。。。在品味之前，，，给予的口香糖是固体，，，并且在加入到介质中时险些没有任何释放。。。。。。在通过品味形成口香糖团块后，，，MCG被激活并在品味作用下释放药物。。。。。；；；盗Α⑽露取⑷笫院退嘎适怯跋熘萍链庸烫湮牍烫囊蛩。。。。。。通过牙齿揉捏口香糖，，，由于活化口香糖的可塑性和每次品味时代施加的机械力，，，爆发了新的药物释放外貌。。。。。。品味频率是决议最大释放所需时间的要害参数，，，而API的总释放量取决于品味次数。。。。。。
唾液作为体内溶出介质，，，凭证流速（唾液天生量）和组因素为刺激唾液和非刺激唾液。。。。。。研究批注，，，未非刺激唾液pH规模为6.1~7.7。。。。。。与非刺激唾液相比，，，刺激唾液的磷酸盐、卵白质，，，特殊是碳酸氢盐缓冲系统的浓度增添，，，这些缓冲系统引起更高的pH值。。。。。。如Gitting等人检测了非刺激唾液和刺激唾液，，，发明非刺激唾液的pH值为6.5~7.3，，，刺激唾液的pH值为7.0~7.7，，，因此溶出介质也应举行分类，，，以反应口腔中的心理情形。。。。。。体内唾液的缓冲能力也体现出较高的个体间差别，，，并且与pH值相似，，，刺激唾液的缓冲能力更高。。。。。。发明人类非刺激唾液和刺激唾液流速在0.05-3.45ml/min规模内。。。。。。高变异唾液流是由于唾液刺激受机械力、味觉、视觉和嗅觉的影响。。。。。。以是口感和味道是患者依从性的主要参数，，，因此口感和味道也是释放的主要参数，，，由于口感和味道会影响唾液流速，，，这取决于所加入的矫味剂或甜味剂。。。。。。品味频率也是个体差别较大的参数，，，然而用差别的品味频率的MCG显示唾液流速并没有转变。。。。。。
影响药物释放的体外测试装置参数
体外检测装备的参数-品味频率、钳口扭转角度和钳口距离-通？？？梢栽37℃±0.5℃条件下举行参数调解。。。。。。Gajendran等人给出了释放装置参数的一样平常建议。。。。。。原则上，，，当品味频率从40次/min增添到60次/min时，，，药物释放更快。。。。。。药物释放量是品味次数的函数。。。。。。关于下颌距离，，，随着两个装置的距离凭证以下顺序减小，，，药物释放量更高。。。。。。装置A：0.7<0.5<0.3mm；；；装置B：1.8<1.6<1.4mm（图2）。。。。。。装置B由于上活塞的旋转速率有限，，，不可使用高品味频率和高扭转角。。。。。。
关于MCG体外释放要领的开发和验证，，，USP通则<1092>中形貌的用于固体口服剂型的相同程序可以应用于缓释制剂。。。。。。Marques等人提供了有关模拟唾液作为生物相关介质的组成和特征的更多信息。。。。。。
这两种药典装置已纳入一项相助研究，，，在六个差别的实验室检测三种差别的尼古丁口香糖释放药物的准确度。。。。。。发明没有普遍偏好一种装备，，，并且这些装置没有为特定的产品提供类似的效果。。。。。。Gajendran等人较量了两种装置并得出结论：关于选定的药品，，，使用装置A时，，，在差别测试条件先不会爆发有区分力的释放曲线；；；关于装置B，，，在所有情形下，，，差别的设定参数都可以反应在释放曲线上。。。。。。
处方和生产对药物释放的影响
口香糖胶基作为MCG的主要因素，，，是一种疏水性聚合物的重大混淆物，，，主要认真活化状态下口香糖的奇异性能。。。。。。生产工艺差别，，，API从MCG中的释放动力学可能会爆发转变。。。。。。别的，，，发明辅料对MCG爆发影响，，，尤其是芳香族化合物，，，由于芳香族化合物在患者依从性方面也施展着作用。。。。。。别的，，，由于在水性介质中的消融度和疏水性化合物与口香糖基质相互作用，，，亲水性化合物从口香糖中释放的API增添，，，而疏水性药物则镌汰。。。。。。关于口崩片、混悬剂和凝胶，，，已经界说了递送系统内颗粒的粒径以确保令人愉悦的口感。。。。。。关于口香糖载药系统，，，文献仅报道了糖果产品中蔗糖颗粒的数据，，，优选粒径小于74μm的粒径。。。。。。因此，，，关于每种口香糖处方，，，必需单独确定所允许的颗粒粒径。。。。。。
IVIVC（体内外相关性）
USP将体外-体内相关性（IVIVC）界说为“在生物学特征或源自剂型爆发的血药浓度的参数与统一剂型的物理化学特征或特征之间建设的合理的关系”。。。。。。FDA将IVIVC界说为“形貌缓释剂型的体外特征（通常是药物溶出或释放的速率或水平）与相关的体内反应之间关系的展望数学模子，，，例如血药浓度和药物吸收量”。。。。。。在羁系情形中，，，凭证数据缩减的水平界说了三个级别的相关性。。。。。。A级是优越的，，，使用完整的体外和体内剖析数据。。。。。。无需使用口服给药后血药浓度曲线的释放曲线的一样平常去卷积要领即可建设MCG的API释放的A级相关性（图3）。。。。。。与崩解型口服制剂相比，，，口服制剂用药后不再可接触并在人体内剖析，，，MCG可以在划定的时间距离后从口腔中取出。。。。。。之后，，，可以确定MCG中剩余的API含量，，，从而可以盘算出API的释放量。。。。。。有了这些体内信息，，，可以开发可展望的体外测试，，，纵然释放的药量没有提供任何关于人体吸收的信息。。。。。。使用这种要领，，，发明与反卷积要领相比，，，口香糖中尼古丁释放的IVIVC更具有展望性和准确性。。。。。。然而，，，品味频率是药物释放的要害参数，，，需在研究设计中设定品味频率，，，并应举行监测。。。。。。
结论与展望
欧洲药典形貌了两种用于MCG性子测定的药典装置，，，但USP并未收载此类要领。。。。。。研究批注，，，实验室之间测定效果保存很大差别，，，并且迫切需要举行性子测定验证测试，，，由于这需要小心处置惩罚装备以获得有用数据。。。。。。这可以诠释为什么USP不收载此类要领。。。。。。在差别实验室使用统一的机械判断程序和释放测试装备举行较量研究，，，之后应使用参考标准举行性能验证测试。。。。。。别的，，，应仔细剖析装备、操作人和处方对释放数据变异性的影响，，，以扫除对释放影响的太过区分或不充分区分的可能性。。。。。。
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