不朽情缘

现阶段，，
，难溶性药物（BCSⅡ和BCSⅣ类）的开发越来越多，，
，提高药物的消融度是制剂研发中的一个要害问题，，
，增添难溶性药物消融度的要领有许多种，，
，例如成盐、合成水溶性前药、微粉化、共研末、固体疏散体手艺、纳米晶手艺、自乳化等等。。。。其中成盐是最常见的解决计划，，
，能够有用的提高药物的溶出度和消融速率。。。。可是由于所成的盐常为强酸弱碱盐或强碱弱酸盐，，
，因此很容易爆发盐歧化，，
，且禁止易发明，，
，可能会引起产品的质量问题。。。。例如被研究用于神经退行性疾病的马某来酸盐片剂，，
，在早期临床研究中，，
，没有迹象批注保存不稳固的情形，，
，可是在后期临床试验中，，
，虽然相关物质水平未增添，，
，可是片剂的效价随时间显著降低，，
，严重影响了质量问题。。。。因此，，
，本文将从盐歧化征象先容、盐歧化爆发的缘故原由及镌汰盐歧化爆发的战略3个方面睁开讨论。。。。

一、盐歧化征象

盐歧化通俗的讲，，
，就是高消融度的盐解离并回复为低消融度非离子形式的历程。。。。由于通例的含量检测和有关物质检测经常难以发明盐歧化的爆发，，
，导致盐歧化成为影响盐型化合物药物质量的一个主要因素。。。。

盐歧化爆发后，，
，对制剂的主要影响有：

①影响效价：一样平常而言，，
，盐型的溶出度大于游离碱，，
，爆发盐歧化后游离碱比重增大，，
，导致溶出度降低，，
，也有可能导致生物使用度降低。。。。

②批次间差别大：制剂中的盐会差别水平的转变为游离态，，
，生产、处置惩罚、以及包装的要领缺乏以包管其纯度、质量、稳固性和生物使用度等。。。？？？？赡芑岬贾律锸褂玫汀⑴沃洳畋鸫蟮任侍。。。。例如，，
，FDA2009年批准上市的普拉格雷盐酸盐，，
，片剂中的游离态含量可达42-87%，，
，且批次间差别大、生物使用度的差别。。。。

③改变辅料功效：盐的歧化可能会改变辅料功效，，
，从而影响药物溶出。。。。例如地拉夫定甲磺酸盐，，
，盐歧化爆发的游离甲磺酸会与交联羧甲基纤维素钠反应，，
，不但降低了溶出度，，
，还由于消耗了崩解剂交联羧甲基纤维素钠而影响了崩解功效，，
，导致该片剂在40°C/75% RH条件下存储一周后，，
，溶出度有显着的降低。。。。

④影响物理性子：盐的歧化可能影响固体制剂的物理完整性。。。。如一些药物的游离碱在室温下为油或蜡状。。。。爆发盐歧化转变为游离碱后，，
，部分变为蜡状，，
，可能会影响片剂的硬度和崩解时间。。。。

二、盐歧化爆发的缘故原由

纯的API由于自身的稳固性和外界情形的影响，，
，可能爆发解离。。。。在制剂的历程中，，
，往往会涉及到一些条件相对强烈的单位操作，，
，如湿法制粒，，
，干法制粒，，
，干燥等，，
，同时又有辅料的作用，，
，盐更可能爆发歧化反应。。。。盐歧化爆发的缘故原由分为自身因素和情形因素（图 1），，
，自身因素是因化合物自身性子导致该化合物更易爆发盐歧化，，
，是盐歧化爆发的基础因素。。。。主要与①pKa、②pHmax、③盐、游离碱消融度的差别有关。。。。；；；Ｇ樾我蛩刂饕ǜ闲纬傻膒H微情形、水分、温度、粒度和比外貌积等，，
，下面将以强碱弱酸盐为例先容这些因素是怎样导致盐歧化的。。。。
 

图1 盐歧化爆发的缘故原由